[파미셀 간경변 줄기세포치료제 '셀그램-LC']/조건부허가반려에서 행정심판청구 예정까지/'우여곡절'과 '앞으로의 전망'

[파미셀 간경변 줄기세포치료제 '셀그램-LC'] 

조건부허가반려에서 행정심판청구 예정까지 

'우여곡절'과 '앞으로의 전망'

 

파미셀 임상2상후 식약처 조건부 허가신청한 간경변 줄기세포 치료제 '셀그램-LC'/식약처에서 허가 반려-이의신청-이의신청기각-임상3상진행 및 행정심판청구 예정

 

 

제목은 거창하지만 아무도 정확히는 알 수 없는 것이 이 분야가 아닌가 합니다. 파미셀의 간경변 줄기세포치료제인 셀그램-LC에 대한 임상2상 후, 조건부허가 신청에 대한 '식약처의 반려'를 아무도 예상하지 못했기에 누구나 그 결과에 당황해했던 것은 사실입니다. 가장 황당했던 분들은 다급한 환자분들일텐데요, 왜 허가신청이 반려되었는지 오래전부터 추적해 왔던 저로서도 아리송합니다. 

 

◆ 조건부허가 불발과 그 이후 상황에 대한 기사들 ◆

 

파미셀 로고

 

1. 파미셀의 셀그램-LC는 임상2상에서 조직검사로 치료전후를 비교한 이례적이고 독창적인 방식을 채택하였으며 그 결과, 투여환자군에서 간섬유화의 조직학적 호전이 이뤄졌다. 또한, 미국 간학회 '헤파톨로지'에도 이러한 임상 2상 결과가 소개된 바 있다.

 

2. 이 줄기세포 치료제는 보건복지부 첨단의료기술개발사업 과제로 선정되었을 정도로 정부차원의 기대감이 컸다.

 

3. 셀그램-LC는 2013년부터 2015년까지 원주세브란스기독병원 외 11개 기관에서 (알코올성 간경변증 환자에서 중간엽 줄기세포를 이용한 세포이식치료의 안전성과 유효성을 평가하는) 임상 2상을 진행해 치료효과를 인정 받았다. 

 

4. 지난 2016년 도입한 조건부 허가는 '생명을 위협하는 질환' 또는 '중증의 비가역 질환'에 사용하는 세포치료제의 경우, 허가 이후 임상 3상(치료적 확증 임상) 진행을 조건으로 임상 2상(치료적 탐색 임상) 결과만 가지고 제품허가를 내주는 제도다. 비가역은 주위 환경변화에 따라 쉽게 변하지 않는다는 의미이며, 중증의 비가역질환이란 적절한 치료를 하지 않으면 일상생활에서 질환이 심해질 수 있는 상태를 말한다. 식약처와 중앙약심은 지난 2017년 12월 7일 파미셀이 조건부 허가를 신청할 당시에는 간경변이 중증의 비가역 질환에 해당해 셀그램-LC가 임상 2상후 조건부허가 대상이 될 것으로 봤지만 지난 1월에 있었던 심의에서는 임상시험에 등록한 환자를 중증으로 보기 어렵다고 입장을 바꾼 것으로 알려졌다. 

 

여기에 대해 회사인 파미셀 측은

"우리는 지난 1년여간 식약처심사관으로부터 조건부 허가제도의 입법취지에 맞지 않고 규정을 벗어난 과도한 자료를 제출할 것을 지속적으로 요구받았다"며 "결과에 유감을 표한다"고 말했다.

 

5. [위 4번의 파미셀이 지적한 '규정을 벗어난 과도한 자료제출 요구'에 대한 참고자료] 

 

파미셀은 올해(2019년) 2월 7일 자사 홈페이지를 통해 지난 10년 전 전임상부터 임상 1상과 2상 시험을 끝내고 2017년 조건부 허가를 신청했으나, 지난 1일 식약처로부터 반려통보를 받았다고 고지했다. 파미셀은 "이번 결정을 존중하지만 중앙약사심의위원회가 조건부허가 입법 취지에 대한 이해가 부족했다"며 이의신청 계획을 밝혔다. 

파미셀은 "식약처 담당 심사관이 입법취지에 맞지 않는 '치료적 확증의 결과' 또는 '임상 3상 시험이 100%성공할 것이라고 판단할 수 있는 자료'를 요구했다"며 "이에 부합하는 임상 2상을 실시하는 것은 불가능하다"고 설명했다. 

또한, "결국 심사관 요구에 따라 장기 생존율 향상을 보일 것이란 결과와 치료의 확증적 결과를 예상할 수 있는 논리적 증거와 자료를 제기했으나 이 역시 수용되지 않았다"고 지적했다. 

6. 이번 조건부 허가 심사과정에서 식약처는 셀그램-LC의 안전성과 유효성을 입증할 수 있는 확증적 임상자료가 부족하다고 봤다. 파미셀은 조건부 허가제도의 취지와 자료 제출요구가 맞지 않다고 판단해 허가 반려 후 60일 이내 이의신청서를 제출한다고 밝혔으며 이의신청을 한 바 있다.

 

7. 이후 파미셀은 2019년 4월 12일 홈페이지를 통해 "식약처로부터 이의신청을 기각한다는 통지를 받았다"며 "행정심판법에 따라 중앙행정심판위원회에 행정심판을 청구할 예정"이라고 밝혔다.

 

8. 임상 2상의 효과에 대해 '파미셀이 진행한 임상 2상에서 4년간 환자를 장기추적한 결과, 2년 생존율은 94%, 4년 생존율은 83~90%로 기존에 학계에 보고된 것(B등급 기준 2년 생존율 57%, 5년 생존율 20%)보다 높았던 것으로 나타났다'는 기사도 있다.

 

◆ 파미셀과 식품의약품안전처의 입장(추정) ◆

 

1. 파미셀의 입장 : "2017년 12월 7일 조건부허가를 신청할 당시에는 식약처에서 간경변은 중증의 비가역질환에 해당한다고 하였으므로 그 치료제인 셀그램-LC는 당연히 조건부허가 대상이며 치료효과를 입증한 셀그램-LC에 대해 조건부허가를 내 주어야 하는데, 왜 갑자기 입장을 바꾸어 등록환자들이 중증이 아니라고 하면서 그 말을 뒤집느냐?"는  항변과 함께 "임상 2상에서 나오기에는 불가능한 자료들을 요구하여 조건부허가 취지에 맞지 않다"고 주장하는 것으로 보인다. 

 

2. 식약처의 입장 : "임상결과를 훑어 보니 셀그램-LC를 투여한 환자들은 중증 간경변환자가 아니었으며 (간경변 자체는 조건부 허가대상이지만) 중증이 아닌 환자들에 대한 임상결과를 제출했으므로 조건부 허가대상으로 보기 어렵다"고 주장하면서, 추가적으로 '치료적 확증의 결과' 또는 '임상 3상 시험이 100% 성공할 것이라고 판단할 수 있는 자료' 등을 제출받아 보겠다는 입장이었던 것 같다. 

 

문제는 식약처가 추가로 요구한 '치료적 확증의 결과' 또는 '임상 3상 시험이 100% 성공할 것이라고 판단할 수 있는 자료' 등은 회사에 의하면 임상 2상에서 도출 불가능한 자료라는 데 있다.

 

3. 식약처의 불허, 그리고 그에 대한 논의

 

그럼 도대체 문제가 뭐길래 조건부 허가가 반려되고 이의신청까지 기각되었는가? 확실치는 않지만, 매우 조심스럽고 객관적인 잣대로 본다면 안전을 우선시해야 하는 식품의약품안전처의 입장을 충분히 이해는 하지만, '그 입장에 한 점의 이의없이 동의할 수 있나?'라는 질문을 누군가가 한다면 '아뇨!'라고 답할 수 밖에 없다"고 말하고 싶다.

그 이유는

 

1) 식약처의 요구로 볼 때, 식약처가 생각하는 중증은 '간경변이라는 병 자체가 '중증의 비가역적 질환에 해당한다'는 차원을 따지는 것이 아니고 임상참여자의 간경변증의 심각성 정도로 보아 중증, 즉 거의 회복불능의 환자들이어야 한다는 개념일 것이므로 그런 상태에서의 치료가능성은 그 어떤 대단한 위력을 지닌 신약이라도 거의 0%에 수렴할 것이기 때문이다. 

 

그런데, 중증·경증을 막론하고 모든 환자는 생명을 위협받는 질병 앞에서 치료받을 권리를 가지고 있다고 생각한다. 생명이 위급하거나 위급해질 것이라고 예상되는 질환들에서 이러한 상황은 더욱 절실해진다. 이미 어느 정도 진행된 알콜성 간경변은 아무리 술을 끊는다고 하더라도 섬유화의 중단과 진행을 멈추기 어렵지 않을까? 그래서 간경변 환자는 환자와 보호자의 결정에 따라 치료받을 시기를 놓치지 않고 적절한 치료를 받아야 한다고 보기 때문이다.

 

2) "셀그램-LC의 안전성과 유효성을 입증할 수 있는 확증적 임상자료가 부족하다"라고 한 식약처의 주장에서 치료적 확증은 일단 임상 2상 결과로 조건부 허가를 내주고 난 뒤, 임상 3상에서 나올 법한 결과로 비춰지기 때문이다. 

 

3) 위에서도 언급했지만 심사에서 환자집단의 간경변 경중은 문제가 안 된다고 보인다. 왜냐하면 '간경변'이라는 병 자체가 이미 식약처가 인정한 중증 비가역질환이기 때문에 참여환자들의 병의 경중에 관계없이 치료적 효과를 보였다면(그것도 셀그램-LC처럼 임상결과, 치료효과가 높다면) 당연히 허가해 주어야 한다고 보기 때문이다. 

 

또한, '중증의 비가역질환이란 적절한 치료를 하지 않으면 일상생활에서 질환이 심해질 수 있는 상태를 말한다'는 정의에 따르면 임상 2상에 참여한 간경변환자가 중증이냐 아니냐가 핵심이 아님을 알 수 있기 때문이다. 그리고, 간경변은 식약처에 의해 '중증의 비가역질환'으로 이미 인정되었기에 (임상 2상 참여환자들의 상태가 어느정도였는지는 모르겠지만) 설령 경증이라 하더라도 (중증이 아닌 까닭에) 조건부허가 대상에 들지 않는다고 하며 추가자료를 요구한다는 것은 선뜻 납득이 가지 않는다.

 

4) 게다가, 추가적으로 요구한 자료가 (회사의 말에 따르면) 사실상 임상 2상 결과만으로는 제출할 수 없는 것이었다고 볼 때, 조기 조건부허가로 신약개발을 장려·활성화시키고 다른 대안이 없는 환자들에게 조금이라도 빨리 신약에 접근하여 치료기회를 가지도록 하겠다는 조건부허가 제도의 취지를 살리기는커녕 그 제도가 유명무실해지지 않을까 하는 안타까움을 금할 수 없기 때문이다. 

 

5) 회사의 이의신청을 기각하며 중앙약심 위원들은 임상시험이 조건부허가에 적합하지 않았다는 것에 동의하며 만장일치로 부결했다고 알려져 있다. 이는 알코올성 간경변 환자의 1차 평가변수로 6개월 시점의 조직형태학적 개선은 적절하지 않았다며, 평가변수가 적절하지 않아 임상시험결과 또한 타당하지 않다는 결론을 냈기 때문이라고 한다. 그렇다면 '왜 6개월 시점의 조직형태학적 개선은 치료적 효과를 보이는 개선이 아닐까?'라는 강력한 의문점이 들기 때문이다.

 

결론적으로, 자세하고 완벽한 내막까지는 몰라서 더 이상의 깊은 논의를 할 수는 없지만, 이렇게 임상 2상에서 도출되기 어려운(또는 불가능한) 자료를 조건부허가 단계에서 요구한다고 한다면 '조건부허가를 통과할 임상 2상 후의 세포치료제 신약이 앞으로 또 다시 있을까?' 하는 의구심이 든다. 심지어 어떤 이유인지는 몰라도 '반려한다'는 결론을 내려 놓고 그 결론을 뒷받침하려는 갖가지 요구를 했을 뿐만 아니라, 반려와 기각을 위해 갖가지 이유를 대며 억지로 끼어맞추기를 했다는 인상을 지울 수가 없다.

 

-그럼에도 불구하고 위의 내용은 제 개인적인 의심이자 주장이기에 실체적 진실과는 거리가 있을 수도 있음을 밝힙니다-

 

◆  '셀그램-LC'의 앞날(예상) ◆

 

1. 회사는 일단 행정심판법에 따라 중앙행정심판위원회에 행정심판 소송을 제기할 것이다(이후 5월 1일 소송 제기함. 아래 링크 글 참조). 

 

2. 상기 1번과 더불어, 국내 임상 3상을 더욱 치밀하게 설계하여 진행함으로써 식약처로부터 최종 시판허가를 받으려고 할 것으로 보인다. 

 

3. 미국 임상1상도 적극 추진할 것으로 보인다. 그러나 미국 임상2상은 엄청난 자금이 들어 라이센스아웃(기술수출)도 고려한다고 했으므로(홍콩 IR에서 회사관계자) 그 가능성은 항상 열려 있다고 봐야 한다.

 

◆ 논의를 맺으며 ◆

 

조심스럽게 위와 같이 객관적 논의와 주관적 주장을 해봤지만, 사실 3자의 입장에서 회사와 식약처 어느 한 쪽으로 치우친 판단을 내리기 어려운 실정입니다. 회사는 오랜 세월동안 심혈을 기울여 온 셀그램-LC에 대해 치료효가가 확실하므로 조건부허가를 반드시 받아야 한다는 절박한 입장이 있을 것이고, 식품의약품안전처는 안전이라는 두 글자에 방점을 찍어야 한다는 나름대로의 깊은 고민이 있을 것이기 때문입니다.

 

이에 대한 판단은 각자 다를 수 있겠지만 그럼에도 불구하고 우리 모두는 식약처의 입장을 존중해야 할 것입니다. 왜냐하면 식약처는 우리국민의 건강을 위해 존재하고 그것에 기준하여 모든 판단을 하는 기관이라고 생각하기 때문입니다. 어찌 하다보니 오늘은 좀 무거운 주제를 다뤘네요. 그런데도 여기까지 함께 해주신 분들께 감사드립니다.^^

 

《 筆者註 》 

 

위의 주장과 논의의 목적은 셀그램-LC에 대한 조건부허가 불허를 둘러싸고 누가 옳고 누가 그르냐는 이분법적 사고를 바탕으로 하여 어느 한 편에 대해 비판을 하려는 게 아니고 다음과 같은 대의적 소망(大義的 所望)을 가슴에 품고 진지하게 이 문제를 생각해 보자는 데 있습니다. 즉, 다른 치료법이 전무(全無)한 상태에서 간경변 환자분들이 조금이나마 빠른 시기에 치료기회를 부여받기를 바라며, 아울러 우리나라에서 혁신적인 신약이 가능한한 많이 개발되어 국가의 위상을 높일 뿐만 아니라 우리나라 차세대 먹거리가 되었으면 하는 진심어린 바람이 이 논의의 근저에 깔려 있다는 것을 알아 주셨으면 합니다.